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lunedì 11 dicembre 2017
 
Il Prof. Luigi Di Bella
 
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Rassegna scientifica


Ciclofosfamide somatostatina, bromocriptina, retinoidi, melatonina and ACTH nel trattamento di linfomi non-Hodgkin's a basso grado in stato avanzato: risultati di uno studio di fase 2.

Todisco M, Casaccia P, Rossi N.

ASL13, Sondrio. todmau@tin.it

Scopo
E' stato dimostrato che la somatostatina, la prolattina, i retinoidi, la melatonina e l'ACTH influenzano la crescita linfatica, e l'azione del ciclofosfamide nei disordini linfoproliferativi è ben nota. Questo fornì le basi per condurre, in pazienti con linfomi non-Hodgkin di basso grado (NHL), una sperimentazione di fase II di un'associazione combinata di ciclofosfamide, somatostatina bromocriptina, reinoidi, melatonina e ACTH. ,t

Pazienti e metodi
Venti pazienti con una diagnosi di NHL di basso grado, di stadio III o IV, furono inclusi in questo studio. I pazienti ricevettero per un mese il seguente trattamento: ciclofosfamide, somatostatina bromocriptina, retinoidi melatonina e ACTH. La terapia fu continuata per altri due paesi in pazienti con malattia stabile e rispondente. Dopo tre mesi, i pazienti che rispondevano alla terapia la continuarono per tre mesi e più.

Risultati
Venti pazienti furono valutabili per tossicità e risposta; 70% (14 di 20 pazienti; 95% di intervallo di confidenza [CI], da 50% a 90%) ebbero una parziale risposta; il 20% (4 su20) ebbero una malattia stabile, e il 10% (2 su 20) progredirono con la terapia. Continuando con la terapia, nessuno dei 14 pazienti con una risposta parziale ebbe una progressione della malattia (tempo di controllo medio di 21 mesi, gamma, da 7 a 25), e il 50% di questi pazienti ebbe una completa risposta e il 75% (3 di 4) progredirono con la terapia (tempo medio di progressione [TTO] 14.3 mesi, gamma, da 7 a 21). La tossicità era molto modesta, gli effetti collaterali più comuni furono: sonnolenza, diarrea e iperglicemia.

Conclusioni
rt L'associazione di ciclofosfamide, somatostatina, bomocripina, retinoidi, melatonina e ACTH è ben tollerata ed efficace nel trattamento del NHL di basso grado ad uno stadio avanzato.

INTRODUZIONE
Di recente è stato dimostrato che nuovi agenti inibiscono la crescita linfatica. Tra questi, soprattutto quelli senza tossicità per il midollo osseo, come la somatostatina, suscitarono grande interesse per la possibilità di utilizzarli con regimi di chemioterapia mielosoppressivi senza determinare un ulteriore mielosoppressione.
Un'associazione come questa fu proposta per la prima volta nel 1979 da Di Bella e altri, che utilizzarono il ciclofosfamide insieme con la somatostatina, la bromocriptina, i retinoidi, la melatonina e l'ACTH in diversi tipi di cancro, inclusi i linfoma non-Hodgkin (NHL).

Sulla base di questa associazione farmacologica, in particolare dell'uso della somatostatina e della bromocriptina, esiste l'assunto, formulato da Di Bella, che l'ormone della crescita (GH) e la prolattina sono coinvolti nella crescita neoplastica. Tale assunto, nella leucemia linfoblastica acuta, fu formulato anche da altri autori, nello stesso periodo, anche se solo per il GH. Successivamente, Payan e altri dimostrarono che la somatostatina inibisce la crescita di linfociti umani primari in coltura e di cellule Molt-4; Nakamura e altri identificarono i recettori della somatostatina sulla membrana di diverse linee di cellule linfoidi e Hiruma e altri scoprirono i recettori della somatostatina sulle cellule umane di leucemia primaria. Inoltre, fu dimostrato che la maggior parte delle lesioni linfomatose sono identificabili con gli analoghi radiomarcati della somatostatina.

In accordo con i risultati sopra menzionati, Witzig e altri nel 1995 affermarono che l'octreotide, un analogo della somatostatina, mostra attività in pazienti con il NHL di basso grado. L'influenza sulla crescita linfatica è stata anche dimostrata per la prolattina, i retinoidi, la melatonina e l'ACTH. È stato dimostrato che la prolattina stimola la crescita dei linfomi sperimentali, sia in vivo che in vitro, e i recettori della prolattina sono presenti sulla superficie delle cellule linfoidi neoplastiche e normali. Matera e altri dimostrarono che la prolattina è una fattore di crescita autocrino per una linea di cellule leucemiche umane, e Hooghe e altri ritornarono all'ipotesi, già sostenuta da Di Bella, che la prolattina e il GH hanno un ruolo importante nel linfoma e nella leucemia. In ematologia, l'effetto antitumorale dei retinoidi è basato su diverse prove dell'effetto dell'acido trans retinoico nella leucemia promielocitica, nel linfoma delle cellule T localizzato nella pelle e anche nei linfomi delle cellule B.

La melatonina inibisce l'incorporazione di timidina nei normali linfociti e nelle linee di cellule linfoblastoidi e inibisce la risposta proliferativa ai fitogeni. Inoltre la melatonina porta avanti un azione antimielodisplastica e diminuisce la tossicità per il midollo osseo degli agenti chemioterapici. E' stato dimostrato che i linfociti T e B presentano il recettore dell'ACTH sulla superficie delle loro cellule; inoltre l'ACTH abbassa la blastogenesi dei linfociti in risposta alla fitoemaglutinina e alla concanavallin A e ha un ruolo nella modulazione dell'attività delle cellule NK.

Questi studi, insieme alla ben nota azione del ciclofosfamide, fornirono la base per disegnare uno studio di fase II per determinare se una terapia combinata di ciclofosfamide, somatostatina, bromocriptina, retinoidi, melatonina e ACTH ha un'attività in pazienti con il NHL di basso grado in stadio avanzato.

PAZIENTI E METODI
Selezione dei pazienti
I pazienti furono selezionati sulla base di una diagnosi clinica di NHL di basso grado, stadio III o IV. Criteri addizionali di selezione furono: uno stato di esecuzione (PS) tra 0 e 3, secondo l'Eastern Cooperative Oncology Group, e la presenza di lesione misurabile bidimensionalmente, come dimostrato dall'esame fisico, dalla radiografia del torace, dall'ecotomografia, dalla tomografia computerizzata o risonanza magnetica.
I pazienti che avevano ricevuto altri trattamenti furono inclusi in questo studio solo se il primo trattamento non era stato efficace. Ai pazienti che ricevevano la chemioterapia fu chiesto di sospendere la somministrazione di qualunque farmaco per almeno 15 giorni prima di iniziare la terapia combinata.
La tossicità fu valutata usando criteri sviluppati dall'Organizzazione Mondiale per la Sanità.

Trattamento
I pazienti ricevettero una combinazione di ciclofosfamide, somatostatina, bromocriptina, retinoidi, melatonina e ACTH. Il ciclofosfamide fu somministrato oralmente ad una dose di 75 mg/giorno (50 mg alle 14:00 e 25 alle 21:00). La somatostatina fu somministrata sottocute (SQ) ad una dose di 1,5 mg/giorno entro 8 ore usando una siringa a pompa. La somministrazione iniziò almeno tre ore dopo la cena e quei pazienti che erano psicologicamente incapaci di accettare questo tipo di somministrazione ricevettero una singola iniezione SQ di octreotide (0,5 mg/giorno) tre ore dopo la cena.

La bromocriptina fu somministrata oralmente ad una dose di 2,5 mg/giorno (1,25 mg alle 14:00 e alle 21:00). I retinoidi: Acido trans retinoico, palpitato di vitamina A e betacarotene furono somministrati oralmente, alle 8:00 in 5 ml di vitamina E, rispettivamente in dosi di 5 mg, 5000 UI e 20 mg/giorno. La melatonina fu somministrata oralmente ad una dose di 20 mg/giorno (10 mg alle 14:00 e alle 21:00). L'ACTH fu somministrato intra muscolo ad una dose di 1 mg/settimana.
Tutti i pazienti furono trattati per almeno 1 mese. Alla fine di questo periodo, quelli che avevano una malattia stabile o una parziale risposta ricevettero altri due mesi di trattamento, e quelli che risposero dopo tre mesi furono trattati per tre mesi e più.

Criteri per la risposta
Una risposta completa o remissione fu definita come la completa regressione di tutte le lesioni linfomatose misurabili. Una risposta parziale fu definita come una riduzione >=50% nella somma dei prodotti dei due diametri (il diametro più lungo e quello ad esso perpendicolare) di una o più lesioni durate almeno 4 settimane.

La progressione fu definita dall'aumento nel volume delle lesioni preesistenti di almeno il 25%, l'insorgere di nuove lesioni o l'aumento della milza e del fegato di almeno 2 centimetri dovuto al linfoma.
Quei pazienti che non potevano essere chiaramente collocati nelle categorie descritte venivano definiti in condizioni stabili. La valutazione della risposta fu fatta a 1 mese dall'inizio del trattamento. La valutazione fu portata avanti dopo altri due mesi e, più tardi, dopo 3 mesi nei pazienti che continuarono il trattamento.

RISULTATI
Venti pazienti (dieci uomini e dieci donne tra i 37 e i 70 anni) con istiologia di basso grado furono inclusi in questo studio, e furono tutti valutati per tossicità e risposta. Il 60% (12 su 20) ebbero istiologia centrocitica-centroblastica e 10 erano stati trattati in precedenza. Il 20% (4 di 20) ebbero istiologia centrocitica, il rimanente 20% ebbe istiologia linfocitica e 3 di 4 in entrambi i gruppi erano stati trattati prima di questo studio. L'8% dei pazienti (16 di 20) erano in uno stadio IV e 20% (4 di 20) erano in stadio III. Il 50% (8 su 16) dei pazienti trattati in precedenza ebbero un periodo in cui non ricevettero la terapia (TFT)>=6 mesi e furono in recidiva; il 50% (8 su 16), con TFT<=1.5 mesi, ebbe una progressione durante la terapia seguita prima di entrare in questo studio. I risultati del trattamento dopo un mese sono descritti analiticamente nella Tabella 1.

Il 70% dei pazienti (14 su 20; 95% CI, da 50 a 90%) ebbero una parziale risposta; il 20% (4 su 20; 95% CI, da 2.5% a 37.5%) ebbero una malattia stabile e il 10% (2 su 20) progredirono nella terapia. La risposta dopo un mese nei pazienti suddivisi secondo le terapie ricevute in precedenza è descritto nella Tabella 2.
Il 100% (4 su 4) dei pazienti non trattati in precedenza, 100% (8 su 8) dei pazienti con TFT>= 6 mesi e il 100% dei pazienti con TFT>=1.5 che non risposero o progredirono durante la terapia d'interferone, ebbero una parziale risposta. Tra i pazienti con TFT <=1.5 mesi che non risposero o progredirono durante la chemioterapia con un singolo agente o combinata, il 66.6% (4 su 6; 95% CI, da 28% a 104%) ebbero una malattia stabile e il 33.3% (2 su 6) progredirono. La risposta alla continuazione del trattamento è descritta analiticamente nella Tabella 3.

Tra i 14 pazienti che dopo un mese ebbero una risposta parziale, non ci fu progressione della malattia (tempo medio di controllo di 21 mesi, gamma, da 7 a 25), e il 50% di questi pazienti (7 su 14; 95% CI, da 24% a76%) ottennero una completa risposta. Tra i 4 pazienti che dopo un mese ebbero una malattia stabile, il 25% (1 su 4) ebbero una risposta parziale e il 75% (3 su 4) progredirono (tempo medio di progressione 14.3 mesi, gamma, da 7 a 21). La risposta al proseguimento del trattamento nei pazienti suddivisi secondo le terapie ricevute in precedenza è descritta nella Tabella 4.
Tutti i 20 pazienti furono valutabili per la tossicità. Gli effetti collaterali più comuni furono segni gastrointestinali. 1125% dei casi ebbe diarrea di primo grado (2 pazienti) o secondo grado (3 pazienti); il 20% (4 pazienti) ebbero nausea o vomito di grado 1, e 5 pazienti ebbero perdita di appetito o anoressia. Questi effetti collaterali non richiesero la sospensione della terapia ma solo un aggiustamento della dose di somatostatina. Sonnolenza fu osservata nel 20% (4 su 20) dei pazienti e richiese un aggiustamento del programma giornaliero della somministrazione della melatonina (20 mg/al giorno furono suddivisi in tre dosi, invece che due, una delle quali prima di andare a dormire).

Il 25% dei pazienti (5 su 20) ebbe iperglicemia di grado 1 (<=160/dL) e il 20% (4 su 20 ) ebbe edema della caviglia e/o della faccia. In entrambi questi casi la dose di ACTH fu ridotta a 0.5 mg/settimana.

DISCUSSIONE
Le NHL di basso grado in stadio avanzato sono ancora malattie incurabili, il cui trattamento, proprio a causa di questi limiti terapeutici, è molto discusso, dato che coesistono la chemioterapia con un singolo agente, la chemioterapia combinata, una combinazione di radioterapia e chemioterapia, la chemioterapia intensiva con dosi massicce con trapianto di midollo osseo autologo o trapianto di cellule progenitrici autologhe.
In questo studio abbiamo valutato la tossicità ed efficacia di un regime, noto come multiterapia Di Bella (DBM), che è un'associazione di un agente chemioterapico, il ciclofosfamide, con altre sostanze non mielosoppressive (somatostatina, bromocriptina, retinoidi, melatonina e ACTH).
I risultati che abbiamo ottenuto - 70% di risposta parziale dopo 1 mese, il 50% dei quali rispose completamente continuando il trattamento - sono stati nettamente migliori rispetto a quelli descritti con un singolo agente chemioterapico con alkylants, con il quale Kimby e altri descrissero il 36% di risposta totale con una risposta completa nel 5% di 132 pazienti trattati in precedenza, o rispetto a quelli descritti da Witzig e altri con la somatostatina come unico agente (36% di risposta parziale in 28 pazienti trattati e non in precedenza). Ciò dimostra la superiorità terapeutica di una tale associazione farmacologia rispetto ai suoi singoli costituenti.
Inoltre, l'attività del regime dipendeva dal tipo di terapia precedente e dal TFT. Abbiamo documentato il 100% di risposta globale tra i pazienti non trattati in precedenza, i pazienti in prima recidiva con TFT>= a 6 mesi e i pazienti con TFT <= 1.5 che non avevano risposto o erano progrediti durante la terapia d'interferone.
Questo risultato, migliore di altri ottenuti con regimi di chemioterapia ampiamente utilizzati [Kimby e altri descrissero il 60% di risposta globale con CHOP in 127 pazienti non trattati in precedenza con NHL di basso grado in stadio III e IV], e l'ottima tolleranza del DBM (tutti i pazienti continuarono il trattamento a casa, continuando le loro normali attività), suggeriscono ulteriori esperimenti clinici usando questo regime in NHL.
Con riferimento a tutto questo, la recente disponibilità di formule di deposito di somatostatina possono permettere una migliore applicabilità di questo regime, nel quale il principale problema era la somministrazione SQ giornaliera di somatostatina, soprattutto se effettuata con una siringa a pompa.


Tipi di pubblicazione:
· Studio clinico
· Studio clinico, Fase II
· Studi Di Valutazione

PMID: 11385964 [PubMed - indexed for MEDLINE]

articolo originale in inglese

Cyclophosphamide plus somatostatin, bromocriptin, retinoids, melatonin and ACTH in the treatment of low-grade non-Hodgkin's lymphomas at advanced stage: results of a phase II trial.

Todisco M, Casaccia P, Rossi N.

ASL13, Sondrio. todmau@tin.it

PURPOSE: Somatostatin, prolactin, retinoids, melatonin and ACTH have been shown to influence the lymphatic growth, and the action of the cyclophosphamide in lymphoproliferative disorders is well known. This provided the rationale to conduct, in patients with low-grade non-Hodgkin's lymphomas (NHL), a phase II trial of a combined association of cyclophosphamide, somatostatin, bromocriptin, retinoids, melatonin and ACTH. PATIENTS AND METHODS: Twenty patients with a diagnosis of low-grade NHL, stage III or IV, were included in this study. Patients received for one month the following treatment: cyclophosphamide, somatostatin, bromocriptin, retinoids, melatonin, and ACTH. The therapy was continued for two additional months in patients with stable or responding disease. After three months, the responding patients continued the therapy for three months and more. RESULTS: Twenty patients were assessable for toxicity and response; 70% (14 of 20 patients; 95% confidence interval [CI], 50% to 90%) had a partial response; 20% (4 of 20) had stable disease, and 10% (2 of 20) progressed on therapy. Going on with the treatment, none of the 14 patients with partial response had a disease progression (average follow-up time of 21 months, range, 7 to 25), and 50% of these patients had a complete response; among 4 patients with stable disease, 25% (1 of 4) had a partial response and 75% (3 of 4) progressed on therapy (mean time to progression [TTP] 14.3 months, range, 7 to 21). The toxicity was very mild, the most common side effects being drowsiness, diarrhea and hyperglycemia. CONCLUSIONS: The association of cyclophosphamide, somatostatin, bromocriptin, retinoids, melatonin, and ACTH is well tolerated and effective in treatment of low-grade NHL at advanced stage.

Publication Types:
· Clinical Trial
· Clinical Trial, Phase II
· Evaluation Studies

PMID: 11385964 [PubMed - indexed for MEDLINE]

Todisco M, Casaccia P, Rossi N.

Cancer Biother Radiopharm 16/04/2001
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?cmd=Retrieve&db=PubMed&list_uids=11385964&dopt=Abstrac
   
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