Il Sarcoma osteogenico è un tumore che origina dalla matrice del tessuto osseo.
Dal punto di vista istologico può presentere differenze, che condizionano una prognosi più o meno sfavorevole. In particolare le forme con componente cellulare più ricca (osteolitiche) hanno una prognosi più sfavorevole.

Altri fattori condizionanti la prognosi sono:

• la localizzazione del tumore primitivo
• la durata dei sintomi
• l'estensione del tumore primitivo e la diffusione metastatica.
  

Riportiamo il caso di una bimba in tenera età, affetta da osteosarcoma osteoblastico GR4 dell'omero, trattata in prima istanza secondo gli schemi classici con resezione e ricostruzione dell'osso, che nonostante il trattamento chemioterapico eseguito prima e dopo l'intervento, ha sviluppato secondarismi a livello polmonare, che sono regrediti in seguito a trattamento medico secondo il protocollo MDB.
La paziente ha conservato lo stato regressivo della malattia anche dopo il trapianto cardiaco ortotopico per miocardiopatia dilatativa, indotta sempre dalla chemioterapia.

CASO CLINICO
B. Daniela, nata il 28-6-90 da parto eutocico, vaccinata per morbillo, rosolia e parotite. A tre anni contrasse broncopolmonite, regredita dopo una settimana di trattamento in ambiente ospedaliero.
Nel settembre 1994 iniziò a lamentare un dolore alla spalla dx. Perdurando la sintomatologia, fu sottopostaad esame radiologico, che evidenziò un'alterzione osteostrutturale dell'omero prossimale.
Ricoverata il 19-9-95 presso l'Istituto Ortopedico Rizzoli di Bologna, dopo RMN fu sottoposta a prelievo bioptico incisionale il 25-9-95. Il referto istologico fu di "osteosarcoma".

Una scintigrafia ossea TB non rivelò altre lesioni ossee.
All'esame obbiettivo all'epoca del ricovero si apprezzava una tumefazione al 3° superiore dell'omero, di consistenza ossea e dolente alla palpazione.
Il 9-5-95 la paziente fu sottoposta a trattamento chemioterapico con Cisplatino e Adriamicina (o doxorubicina) alternata con Methotrexate, Ifosfamide e Mesna ad alte dosi.
L'8-1-96 venne eseguito un intervento di resezione dell'omero prossimale e trapianto di perone vascolarizzato presso l'Istituto Ortopedico Rizzoli.
L'esame istologico definitivo fu il seguente: osteosarcoma osteoblastico GR4, con aree completamente vitali e scarsa necrosi, fibrosi del derma, margine di resezione distale libero da neoplasia.

In seguito agli accertamenti diagnostici, fu fatta diagnosi di "Miocardiopatia dilatativa del ventricolo sx in fase di scompenso", e dal punto di vista eziologico la cardiopatia fu attribuita all'effetto cardiotossico dell'Adriamicina, che era stata impiegata dall'ottobre 95 all'agosto 96, alla dose totale di 420 mg/kg.
Il 28-5-98 presso l'Istituto Ortopedico Rizzoli in seguito ad un controllo TAC del torace, fu evidenziata la presenza di numerose immagini (almeno 7) nel campo polmonare dx, riferibili a localizzazioni secondarie di tipo blastomatoso.(Fig. >1< - >2< - >3< - >4< - >5< - >6< ->7<).

Numerosi furono i ricoveri successivi per scompenso cardiaco.
Una valutazione eseguita presso il Centro Tumori Ossei dell'Istituto Rizzoli in collaborazione con il chirurgo toracico, escluse un programma chirurgico sul polmone per la labilità del compenso cardiaco, e di qualsiasi trattamento chemioterapico, sia per la cardiopatia, che per le basse percentuali di risposte alla chemioterapia dell'Osteosarcoma (20% dai dati della letteratura). (V. lettera Dr.Bacci).*
Dopo l'ennesimo episodio di scompenso cardiaco, il 2-6-98 la bambina, per volontà dei genitori, non avendo alternative mediche e chirurgiche, iniziò il trattamento medico secondo il protocollo MDB.

All'epoca della prima visita la bambina all'esame ispettivo si presentava dispnoica a riposo, subcianotica, con sviluppo staturale ridotto, profonda astenia;
l'aia cardiaca era aumentata con itto della punta in corrispondenza della linea ascellare anteriore, un fegato debordante di 4 dita dall'arcata costale, e presenza di liquido ascitico in notevole quantità. In ambito polmonare non segni di versamento pleurico libero, non sfregamenti, ma una tachipnea (55 A/min).
La terapia medica impostata comprendeva :

• acido retinoico 0,5gr., axeroftolo palmitato 0,5gr., beta-carotene 2 gr., Tocopheril acetato 1000 gr., in somministrazioni ripetute nella giornata per un totale di 6 gr.
• Vit. D3: 4 gtt.
• Bromocriptina in diverse somministrazioni al di per un totale di 2,5 mg.
• Melatonina coniugata con Adenosina e Glicina nel rapporto percentuale 1-4-8 per un dosaggio totale di 10mg/die
• Galattosaminglucuronoglicano solfato 600 mg/die
• acido ascorbico 2 gr./die
• Ciclofosfamide 50 mg/die
  Somatostatina 250 mg./die.

In seguito alla suddetta terapia la paziente nei primi giorni ebbe una leggera sonnolenza, senza altri disturbi collaterali.
Dopo tre settimane la paziente ebbe un nuovo ricovero per insufficienza cardiaca presso l'Istituto di Clinica Pediatrica dell'Università di Parma, e potè continuare la terapia biologica, ad eccezione di due giorni di particolare impegno dal punto di vista cardiocircolatorio.

Dopo la dimissione la paziente ebbe un'ottima ripresa clinica, con miglioramento della cenestesi, aumento dell'appetito e del peso, miglioramento dei valori ematologici riferiti all'emocromo, alla formula, alle piastrine e alle prove di fiunzionalità epatica e renale.

Al controllo del 17-9-98 la paziente si presentò clinicamente molto migliorata, non più dispnoica, in equilibrio dal punto di vista cardiocircolatorio, con esami ematologici normali.

Un controllo TAC del 6-8-98, eseguito presso l'Istituto di Scienze Radiologiche di Parma, rilevò una riduzione del numero delle lesioni polmonari da sette a due (V. lettera dell'Istituto Rizzoli del 12-8-
98).* (Fig. >8< - >9<).

Un controllo TAC eseguito successivamente il 10-12-98, evidenziò un quadro immodificato rispetto al precedente.
Data la precarietà della situazione cardiaca, la paziente fu inserita in lista di attesa per trapianto cardiaco presso l'Ospedale Pediatrico Bambino Gesù di Roma, e nel frattempo potè proseguire con la sua terapia biologica.
Una TAC del torace del marzo 99 dimostrò una situazione invariata rispetto alla precedente.

In data 18-5-99 la paziente fu sottoposta a trapianto cardiaco ortotopico. (V. atto operatorio).*

La terapia con il protocollo MDB fu ripresa il 6-6-99 ad esclusione del chemioterapico (Ciclofosfamide), data la concomitanza della terapia antirigetto con effetto immunosoppressivo.

Una TAC del torace del 14-7-99, eseguita presso il Centro Cardiochirurgico di Roma, dimostrò un quadro radiologico immodificato rispetto al precedente di Marzo (Vedi).

Anche a livello dell'omero non si evidenziarono alterazioni delle parti ossee e delle parti molli circostanti.

Attualmente la paziente è in condizioni cliniche buone, sempre seguendo la terapia biologica, integrata con la terapia immunosoppressiva antirigetto.
Gli esami ematologici rientrano nei limiti della norma, ed a seguito di un recente follow-up per i trapianti ha dimostrato un buon equilibrio emodinamico.

DISCUSSIONE

I dati della letteratura indicativamente dimostrano una sopravvivenza del 15-20% a 5 anni dei pazienti trattati con chemioterapia dopo l'intervento di amputazione, quando non siano presenti metastasi in altri distretti.

La sopravvivenza comunque non corrisponde all'assenza di malattia, ma comprende spesso recidive entro un periodo medio di 18 mesi. Quando siano presenti metastasi polmonari, con il trattamento chemioterapico generalmente si riesce ad ottenere una stabilizzazione delle lesioni, ma non sono state descritte sensibili riduzioni delle dimensioni e nel numero delle stesse.

In linea generale dalle ricerche eseguite presso l'Università del Texas, presso l'Istituto dei Tumori dell'M. D.Anderson Hospital, è stato dimostrato che un fattore importante capace di condizionare la prognosi di questa malattia è direttamente proporzionale all'efficienza del sistema immunitario, che deve essere migliorata quando particolarmente compromessa. (1)

Dallo studio di 243 casi esaminati in un periodo di 24 anni presso lo stesso centro, si è osservato che la chirurgia, la radioterapia e la chemioterapia impiegata singolarmente o in associazione, non sono riuscite a ridurre significativamente la mortalità per questa malattia, né a prolungare la sopravvivenza oltre il 12,6% a 5 anni. (2)

In un lavoro recente di Kondo,T. e coll. eseguito presso il Dipartimento di Chirurgia Toracica della Tohoku University Sendai, Japan, dallo studio di 17 pazienti nel periodo di 20 anni, portatori di osteosarcoma con metastasi polmonari, trattate chirurgicamente, è emerso che la sopravvivenza dipende dal numero delle metastasi, che deve essere inferiore a 20 per una indicazione chirurgica e prognostica più favorevole.
Gli stessi AA. invocano inoltre come unico rimedio quello di eseguire un follow-up meticoloso e frequente dopo ogni intervento, per cogliere le lesioni precocemente, con lo scopo di eseguire delle resezioni polmonari più limitate. (3)

Marcove, R.C. e coll. in uno studio eseguito su 145 casi portatori di metastasi polmonari, non trattate chirurgicamente hanno osservato una sopravvivenza a 5 anni del 2%, mentre in 22 pazienti sotto i 21 anni, trattati ripetutamente con resezioni polmonari, si è avuta una sopravvivenza del 31% a 5 anni, anche se con residui di malattia. (4)

Klenner,T. e coll. in uno studio eseguito presso il Centro di Ricerche sul Cancro presso l'Istituto di Tossicologia e Chemioterapia dell'Università di Heidelberg, hanno osservato che un chemioterapico di nuova concezione (Razoxane) applicato sull'osteosarcoma con metastasi polmonari indotte nel ratto, ha dato qualche risultato sulla sopravvivenza, senza assolutamente influenzare il pattern delle metastasi, e senza influenzare l'angiogenesi. (5)

Non sono da sottovalutare inoltre gli effetti tossici della chemioterapia sul rene, soprattutto ad alte dosi, usate in questi tumori. (6)

Bacci,G. e coll. in uno studio multicentrico secondo un protocollo Italo-Scandinavo, hanno studiato gli effetti di una chemioterapia ad alte dosi nell'osteosarcoma con metastasi a distanza, senza riuscire a dimostrare sicuramente un beneficio, e per lo meno senza avere come effetto della medesima terapia una regressione dei secondarismi. (7)

Oltretutto lo stesso autore ha riportato i risultati negativi per la nefrotossicità indotta dal trattamento con l'Ifosfamide ad alte dosi. (8)

La miocardiopatia dilatativa indotta dall'effetto tossico della doxorubicina (Adriblastina) è risaputo ed universalmente riconosciuto: il meccanismo d'azione è da ricondurre ad una modificazione del processo di eccitazione-contrazione del miocardio, attraverso una riduzione della densità dei canali di rilascio del calcio nel reticolo sarcoplasmatico. (9)

Di particolare interesse è un lavoro sperimentale sul ratto di Morishima, I. e coll., che hanno dimostrato che la Melatonina con il suo meccanismo d'azione antiossidante protegge dalla miocardiopatia indotta dall'Adriamicina. (10)

CONCLUSIONI

Il caso clinico su esposto si presta ad alcune considerazioni di carattere generale, che in prospettiva invocano delle strategie innovative nel trattamento di questa particolare forma tumorale.

La storia clinica della piccola paziente dimostra con evidenza tutti gli effetti negativi di una terapia medica universalmente riconosciuta.

La paziente è stata seguita in tre centri molto qualificati, come l'Istituto Ortopedico Rizzoli - Centro Tumori Ossei, il Centro per le Malattie Cardiovascolari Infantili dell'Università di Parma, ed il Centro di Cardiochirurgia dell'Ospedale Bambino Gesù di Roma, e quindi non vi sono dubbi circa la correttezza del trattamento impiegato.

Non è ragionevole pensare ad un errore della diagnosi della malattia sia in prima istanza all'epoca dell'intervento (v. esame istologico), che alla comparsa delle lesioni polmonari.

Per quest'ultima condizione, non vi sono lesioni polmonari simili da porre in diagnostica differenziale, soprattutto considerando che le metastasi polmonari nel sarcoma osteogenico sono tutt'altro che rare. Quando è stato impostato il trattamento chemioterapico, non è stato posto alcun dubbio circa la diagnosi: sarebbe un grave errore impostare una terapia con effetti collaterali negativi importanti e riconosciuti, senza una sufficiente sicurezza sulla diagnosi.

Gli effetti tossici dovuti alla chemioterapia che sono descritti in letteratura si sono verificati tutti, e con particolare drammaticità; non da ultimo la miocardiopatia dilatativa indotta dalla doxorubicina (Adriblastina), che ha portato la paziente ad una condizione labilissima dal punto di vista cardiocircolatorio, tanto da obbligarla ad un trapianto di cuore.

I primi tre anni di trattamento convenzionale hanno soltanto portato la paziente ad una condizione di ingravescenza della malattia, sia dal punto di vista clinico , che radiologico.

Al contrario dopo solo due mesi di trattamento con la terapia attuata secondo il "Protocollo Di Bella", si è avuto un netto miglioramento clinico e radiologico (una riduzione del numero delle lesioni polmonari da 7 a 2), e durante gli ultimi 18 mesi la paziente si è stabilizzata clinicamente.

Purtroppo per i danni indotti dalla chemioterapia sul miocardio, è stato necessario un trapianto cardiaco, pur sempre con la protezione dellla terapia biologica.

A questo riguardo è noto che qualsiasi intervento chirurgico in un paziente neoplastico porta ad una immunodepressione e conseguentemente ad una aumentata incidenza di recidive o di secondarismi.
A 8 mesi di distanza dall'intervento di trapianto cardiaco, il quadro radiologico e clinico sono invariati dal punto di vista oncologico.

Non è da trascurare inoltre che la medesima terapia possa aver condotto la paziente a condizioni ottimali per affrontare un intervento di così grande portata.

Infine il caso descritto è il primo che riguardi il trattamento con MDB, associata ad una terapia immunosoppressiva antirigetto.

RIFLESSIONI FINALI

Il caso clinico riportato sembra molto indicativo per prospettare una terapia medica nuova in una malattia riconosciuta universalmente a prognosi infausta.

Il follow-up a distanza della piccola paziente potrà darci ulteriori conferme della nostra convinzione sull'utilità della terapia biologica in questo particolare tipo di tumore.

Un caso clinico unico difficilmente viene considerato come conclusivo per una nuova impostazione terapeutica generalizzata, tuttavia data la scarsità dei risultati della terapia oncologica classica, non va sottovalutato un risultato chiaramente positivo del trattamento MDB.

Data la sensibilità dimostrata dalla paziente per questa terapia, vi è un ragionevole motivo per pensare che la sua storia clinica avrebbe potuto essere molto diversa se la terapia MDB fosse stata impostata fin dall'inizio, evitandole gli effetti negativi della chemioterapia, e di un intervento chirurgico molto pesante quale un trapianto cardiaco, che la obbligherà ad un futuro di controlli clinici frequenti per l'adeguamento della terapia antirigetto, immunodeprimente, e quindi tendenzialmente destabilizzante nei confronti della sua malattia neolplastica di base.

BIBLIOGRAFIA
1. Copeland M.M., Sutow W.W. Osteogenic sarcoma: the past,present and future. Int.Adv.Surg. Oncol. 1979;2:177-200.
2. Uribe-Botero G., Russell W.O., Sutw W.W. Martin R.G. Primary osteosacoma of bone. Clinicopatologic investigation of 243 cases, with necropsy studies in 54. Am.J.Pathol..1977 May;67(5):427-35.
3. Kondo T., Hatori M., Fujimura S., Saito R., Matsumura Y., Hirose M., Sugita M., Sado T. Assessment of prognostic factors in surgical treatment for the pulmonary metastasis of osteosarcoma based on results of 17 patients. Kyobu Geka 1996 Oct.;49(11):896-901.
4. Marcove R.C., Martini N., Rosen G., The treatment of pulmonary metastasis in osteogenic sarcoma. Clin. Orthop. 1975
Sep;(111):65-70.
5. Klenner T., Wingen F., Keppler B., Valenzuela-Paz P., Amelung F., Schmahl D., Therapeutic efficacy of two different cytostatic- linked phosphonates in combination with Razoxane in the transplantable osteosarcoma of the rat. Clin.Exp.Metastasis 1990 Jul-Aug;8(4):345-59.
6. Ferrari S., Zolezzi C., Cesari M., Fasano M.C., Lamanna G., Bacci G., Prospective evaluation of high-dose ifosfamide-related nephrotoxicity in young adult patients with recurrent osteosarcoma previously treated with cisplatin, methotrexate
and standard-dose ifosfamide. Anticancer Drugs 1999 Jan;10/1):25-31.
7. Miniero R., Brach del Prever A., Vassallo E., Nesi F., Busca A., Fagioli F., Albiani R., Picci P., Bacci G., Madon E. Feasibility of hy-dose chemotherapy and autologous peripheral blood stem cell trasplantation in children with high grade osteosarcoma. Bone Marrow Transplant. 1998 Dec;22 Suppl.
8. Ferrari S., Zolezzi C., Bacci G., Pierretti F., Iantorno D., Figus E., Pizzoferrato A. A prospective study on nephrotoxicity induced by continuous infusion of high-dose iphosfamide (15/m2). Minerva Pediatrica 1997 Jan-Feb;49(1-2):29-37.
9. Boucek R.J., Dodd D.A., Atkinson J.B., Oquist N., Olson R.D. Contractile failure in chronic doxorubicin-induced cardiomyopathy. J. Mol. Cell. Cardiol. 1997;Oct;29(10):2631-40.
10. Morishima I., Matsui H., Mukawa H., Hayashi K., Toki Y.,Okumura K., Ito T., Hayakawa T. Melatonin,a pineal hormone with antioxidant property, protects against adriamycin cardiopathy in rats. Life Sci. 1998;63(7):511-21.